编者按
在美国旧金山召开的2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，公布了TAPUR研究三个队列的新数据，揭示了各种分子靶向药物治疗晚期结直肠癌的获益情况，以及在经过更广泛的分析后，这些治疗方案是否可以作为标准治疗方案从而获得一席之地。
近几年随着肿瘤新治疗手段的进展，篮子试验通过将某些尚未批准的药物应用于标准治疗方案失败后的肿瘤患者中，以求为其提供更多治疗机会。TAPUR（The Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR）研究是ASCO进行的第一项以生物标志物为基准的靶向治疗方案的临床试验研究。
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Richard L. Schilsky
教授
ASCO医学中心主席Richard L. Schilsky教授指出：TAPUR研究是一项多篮子Ⅱ期前瞻性临床试验研究，旨在将美国食品药品监督局批准的靶向抗肿瘤药物，运用到批准的适应证之外的肿瘤，尤其是标准治疗失败后的晚期肿瘤患者，或者发生基因突变的肿瘤患者中。对肿瘤患者的靶向治疗，是基于肿瘤突变，而非肿瘤的恶性程度来匹配靶向药物，从而更大程度利用精准治疗的优势。随着陆续完成队列研究，我们将了解这些疗法如何作用于某些特定基因突变的肿瘤患者。这些研究发现也将为临床实践提供信息，并将为肿瘤医师提供临床治疗指南。
Abstract 133：
高肿瘤突变负荷的结直肠癌患者应用帕博利珠单抗：
TAPUR研究结果
方法
入组标准
：晚期结直肠癌患者，无标准治疗方案可供选择，病灶可测量，ECOG PS评分为0~1分和无器官功能障碍。高肿瘤突变负荷定位为≥9个突变/兆碱基（Muts/Mb）。剔除微卫星不稳定患者。
帕博利珠单抗给药方式
：静脉滴注2 mg/kg（n=8）或200 mg（n=20），滴注时间超过30 min，每3周一次。Simon两阶段设计检测无效率为15%和35%（power=0.85；α=0.10）。如果在阶段1中10例患者中超过2例疾病得到控制（疾病客观缓解或根据RECIST标准疾病稳定超过16周以上），则再入组18例患者。如果28例患者中超过7例患者达到疾病可控，则继续研究标准治疗方案。次要终点是无进展生存期（PFS），总体生存期（OS）和安全性。
结果
从2017年6月到2018年11月共入组28例患者，1例不符合入组标准被剔除。高肿瘤突变负荷值为9~54 Muts/Mb。大多数（78%）至少接受了3种以上的标准治疗方案，在TMB评分为10的患者中观察到部分缓解，ORR为4%，7例患者的疾病稳定持续了至少16周，DCR达到28%，中位PFS达到9.3周，治疗1年后仍有46%的患者存活。2例患者有3级以上药物毒副反应，包括腹部感染、厌食、结肠炎、腹泻、疲劳、恶心和呕吐，1例急性肾损伤。
结论
帕博利珠单抗在高肿瘤突变负荷的结直肠癌患者中显示出了令人满意的抗肿瘤疗效。仍需后续试验验证帕博利珠单抗在此人群中的治疗有效性。（临床试验信息：NCT02693535）
研究点评
Eyal Meiri教授
美国亚特兰大癌症治疗中心的Eyal Meiri教授提到该治疗效果令人十分满意，帕博利珠单抗与瑞戈非尼、三氟吡啶/替普拉西酯等药物作为三线及以上治疗方案应用于微卫星不稳定患者时，治疗效果大致相同，尤其是考虑到患者对帕博利珠单抗的耐受性相当好，因此或许可以指导临床治疗方案的决策，可改善患者生活质量。考虑到结直肠癌患者中高TMB为应用帕博利珠单抗的重要信号，Meiri教授认为人群中进行随机试验之前需要纳入更多的患者进行Ⅱ期临床试验研究，以更好地评估PD-1抑制剂在体内的疗效。尽可能找出特定TMB阈值以准确预测帕博利珠单抗疗效，筛选出对帕博利珠单抗治疗有效的微卫星稳定患者。
Johanna C. Bendell教授
美国Sarah Cannon研究所（SCRI）的Johanna C. Bendell教授点评：“该试验没有看到高TMB患者有明显的临床获益，但通过找到特定突变负荷阈值，筛选出特定人群，从而得到较好的治疗疗效。我们从肺癌研究中看到了类似的证据，但目前尚不清楚TMB是否可作为预测免疫治疗疗效的指标。在这种情况下，篮子研究或许提供了不准确的生物标志物。”
Abstract 132：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗ERBB2扩增或过表达的结直肠癌患者：TAPUR研究的结果
方法
入组标准
：晚期结直肠癌患者，无标准治疗方案可供选择，病灶可测量，ECOG PS评分为0~2分和无器官功能障碍。具有ERBB2过表达或扩增，或某些ERBB2突变。
初次给药后的推荐剂量
：帕妥珠单抗为420 mg静脉注射，每3周给药一次，每次30~60分钟；曲妥珠单抗6 mg/kg静脉注射，每3周给药一次，每次30~60分钟。Simon两阶段设计检测无效率为15%和35%（power=0.85；α=0.10）。如果在阶段1中10例患者中超过2例疾病得到控制（疾病客观缓解或根据RECIST标准疾病稳定超过16周以上），则再入组18例患者。如果28例患者中超过7例患者达到疾病可控，则继续研究标准治疗方案。次要终点是无进展生存期（PFS），总体生存期（OS）和安全性。
结果
从2016年11月至2018年9月共入组28例患者。所有患者均具有ERBB2扩增，1例同时也有ERBB2突变。79%的患者既往至少接受3次治疗。4例患者达PR和10例患者达SD，DC和OR率分别为50%和14%。PFS为17.2周，58%的患者接受治疗1年后仍存活。2例患者至少有3级药物副反应或药物重症急性毒副反应，包括贫血、输液反应和左心功能不全。
结论
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在治疗ERBB2扩增或过表达的结直肠癌患者中显示出了令人满意的抗肿瘤疗效。后续RAS突变仍在研究中，此外需要其他试验验证帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在此人群中的治疗有效性。（临床试验信息：NCT02693535）
研究点评
摘要第一作者Ranju Gupta教授
目前仅有5%~7%的结直肠癌患者中有HER2扩增/过表达/突变，而在乳腺癌和胃癌中可达15%~20%。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在乳腺癌患者中广泛应用，疗效甚佳，同样地，在TAPUR研究中将两者运用到HER2阳性的结直肠癌患者中也取得了令人满意的疗效。该摘要第一作者、Lehigh Valley Health Network的Ranju Gupta教授发现帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均可与细胞外HER2受体相结合，然而两者与HER2受体结合的部位不同，通过阻止同源和异源二聚化作用阻断下游信号的激活，该作用效果强于单一靶向药物的应用。本实验79%的患者之前接受过至少3种以上的标准治疗，先前多线治疗后的疾病有效率不到10%，只有很少的患者能达到部分或完全缓解，大多数是病情稳定，肿瘤没有明显变化，再接受两个靶向药物联合治疗后仍能达到较为理想的治疗效果，结果令人震惊，且两药联合的治疗副反应是可耐受的，小于曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的治疗副反应（HERACLES Ⅱ期临床试验），后者22%（6/27）的患者有3级副反应，而TAPUR试验中仅有4%（1/28）的患者有3级副反应（贫血和输液反应），另一例患者由于曲妥珠单抗的心脏毒副作用，罹患严重左心室功能不全。
从其他临床试验得知RAS通路突变与抗HER2效果呈负相关，因RAS-MAPK在HER2二聚化后被激活成级联反应，包裹HER2受体，阻止单克隆抗体与之结合。Gupta教授团队目前观测结直肠癌患者中RAS突变对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗有效性的影响。除此之外，Gupta教授想探寻曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在多线治疗失败后的HER2扩增的转移结直肠癌患者中的疗效是否优于化疗，能否成为标准治疗。
Johanna C. Bendell教授
美国Sarah Cannon研究所（SCRI）的Johanna C. Bendell点评：“尽管HER2扩增在结直肠癌中少见，但是在TAPUR和HERACLES试验中显示出联合靶向治疗可以使HER2患者受益，希望这些试验可以为HER2阳性的结直肠癌患者提供更有效的治疗方案。”
Abstract 122：考比替尼联合维莫非尼治疗BRAFV600E突变的结直肠癌患者：来自TAPUR研究的结果
方法
入组标准
：晚期结直肠癌患者，无标准治疗方案可供选择，病灶可测量，ECOG PS评分为0~2分和无器官功能。具有BRAFV600E/D/K/R突变、无MAP2K1/2、MEK1/2、NRAS突变。
用药剂量
：考比替尼60 mg/d，口服一次，d1~21，q3w；维莫非尼960 mg/d，口服两次。Simon两阶段设计检测无效率为15%和35%（power=0.85；α=0.10）。如果在阶段1中10例患者中超过2例疾病得到控制（疾病客观缓解或根据RECIST标准疾病稳定超过16周以上），则再入组18例患者。如果28例患者中超过7例患者达到疾病可控，则继续研究标准治疗方案。次要终点是无进展生存期（PFS），总体生存期（OS）和安全性。
结果
2016年8月至2018年8月共入院30例患者，2例患者无法评估疗效。所有患者均患有BRAFV600E突变。8例患者达PR和8例患者达SD，DC和OR率分别为57%和29%。12例患者中至少3级药物毒副反应或药物严重急性毒副反应，包括转氨酶升高、淋巴细胞减少、呼吸困难、腹泻、疲劳、高钙血症、低血磷症、皮疹、光敏性、上消化道出血和呕吐。
结论
考比替尼联合维莫非尼治疗BRAFV600E突变的结直肠癌患者显示出了令人满意的抗肿瘤疗效。仍需后续试验验证考比替尼联合维莫非尼在此人群中的治疗有效性。（临床试验信息：NCT02693535）
研究点评
Kelsey Klute教授
该研究摘要第一作者、内布拉斯大学医学中心的Kelsey Klute教授提出：转移性结直肠癌复发患者中有将近10%均发生BRAFV600E突变，这种亚型的结直肠患者容易在一线治疗后迅速进展，且与生存负相关。为提高BRAF突变患者的生存，TAPUR研究将考比替尼联合维莫非尼治疗BRAFV600E或V600K突变的转移性恶性黑色素瘤。两个靶向药物均作用于MAPK通路，但是作用不同位点。维莫非尼阻断激活的BRAF突变，考比替尼阻断MEK1/2从而阻止MAPK下游通路的激活，使得避免维莫非尼获得性耐药的发生。
Klute教授提出，本试验考比替尼联合维莫非尼治疗的客观缓解率达29%（其中有8例患者部分缓解），疾病控制率达57%，中位PFS为15.8周，中位OS为38.9周，最长者达9个月。而既往报道，BRAF突变的转移性结直肠癌患者二、三线治疗中客观缓解率和PFS分别为不到5%和2~2.5个月。因此该研究结果大大鼓舞了诊断时预计生存期不到1年和一线治疗失败后生存期不到6个月的患者。而副反应方面，3级和严重急性副反应发生率为33%和20%，与黑色素治疗时的数据大体相似，但是仍需要密切监控药物毒性，尤其是严重影响生活的乏力和胃肠道毒性等副反应，后续研究要密切观察药物的耐受性，注重患者的生活质量。
仍需后续试验探明考比替尼和维莫非尼联合用药与其他作用于MAPK和EGFR信号通路的药物相比，无论是单药还是联合化疗或免疫治疗的最佳选择方案。例如Ⅲ期BEACON试验表明，在BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者中，无论是恩考拉非尼、比尼美替尼和西妥昔单抗的三联疗法，还是恩可拉非尼和西妥昔单抗的两药联合，与标准治疗手段化疗联合西妥昔单抗治疗方案相比，可显着延长OS并改善ORR。BEACON试验为BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者一线治疗失败后，提供新的标准治疗方案。尽管双药或三药联合使生存获益，仍需在后续临床试验中彻底评估这些药物的毒副作用、对生活质量的影响和经济负担，从而进一步确定药物的最佳组合应用方式。
参考文献
1．Eyal Meiri, et al. Abstract 133: Pembrolizumab (P) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with high tumor mutational burden (HTMB): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. ASCO GI 2020.
2．Ranju Gupta, et al. Abstract 132: Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with ERBB2 amplification or overexpression: Results from the TAPUR Study. ASCO GI 2020.
3．Kelsey Klute, et al. Abstract 122: Cobimetinib plus vemurafenib (C+V) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with BRAF V600E mutations: Results from the TAPUR Study. ASCO GI 2020.
来源：肿瘤t望-消化时讯
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